【兒癌專欄】兒癌顧問醫師會議暨外賓專題演講

■ 文/ 副執行長陳博文醫師 翻譯

  2018 年第一次TPOG 顧問醫師會議,於1/14 日在各醫院兒童血液腫瘤科醫師及專科護理師們的參與中圓滿結束。會中除了發表及討論各疾病療程治療的成效及臨床上的相關問題外,同時也邀請兩位國外專家—兒童白血病專家裴正康教授及近年來專注於造血幹細胞移植研究的梁文宏教授在會中演講最新的治療趨勢及研究方向,讓與會的人員受益良多,期能為台灣的癌症兒童帶來更好的治療成效。

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專題演講一、急性淋巴細胞白血病近期的進展   

裴正康(Ching-Hon Pui)教授是美國田納西州St.Jude兒童研究醫院腫瘤部主任,Fahad Nassar AI-Rashid白血病研究中心主席,美國癌症醫學會臨床研究教授,他是美國臨床調查協會,美國醫師協會,美國科學促進會的研究員。2014年榮獲中央研究院院士,2015年榮獲中國工程院外籍院士。

裴教授長期從事兒童白血病的研究,並且擅長敏銳地將實驗室的發現轉換而應用到臨床,以提升治療成果。他的研究包括白血病細胞的遺傳特徵、宿主藥物代謝動力學,藥物效應動力學,藥物遺傳學,以及微量殘存疾病MRD的測量。這些努力使得St.Jude兒童醫院不分種族、年齡和社經地位的兒童急性淋巴性白血病ALL總體治癒率達到90%以上。經由優化全身性化療藥物的組合和鞘內注射,他以開創性的研究證明,可以免除對所有兒童ALL的預防性腦部放射治療。另外他發現有一種「繼發性白血病」具有特殊的症候群表徵,乃是因為化學治療所導致的,這項發現促使世界各地去修改臨床試驗治療的療法。他還積極關注改善倖存者後續的生活品質,瞭解抗藥性機制,識別「驅動」分子病變和新藥標靶治療。

為了提高全世界兒童白血病的治癒率,他無倦無悔地奔波於世界各地,特別是發展中國家,以確保他在St.Jude所取得的治療經驗與成果可以擴展分享給全世界所有的病童。裴教授創設了「Ponte di Legno國際兒童急性淋巴性白血病」工作小組,以促進國際合作,鼓勵研究、教學和推廣活動;在新加坡舉辦「VIVA論壇」年度教學會議。

裴教授在各種國際頂尖期刊發表將近1000篇的學術論文,和超過150本書章和評論。他編輯了10本關於白血病的書籍和單行本,並擔任多個頂尖期刊的責任編輯或編輯委員,他是臨床醫學中被引用最多的研究者之一。他榮獲多項獎項包括:美國癌症研究協會團隊科學獎,Castle Connolly國家醫師年度獎,美國癌症研究協會Joseph H. Burchenal臨床研究獎,美國癌症協會FM Kirby臨床研究教授獎,美國癌症研究協會科學團隊科學獎,Robert A.菲利普斯公開講座,安大略癌症研究所獎項,美國血液學學會Henry M. Stratton獎章,美國臨床腫瘤學會的小兒腫瘤學獎,同時也當選血液腫瘤學會的主席。

裴教授是台灣兒童癌症研究群的榮譽顧問,每年都撥冗回台講學,除分享最新的醫學資訊並協助規劃白血病的治療方案及研究方向,並安排贊助多位台灣的臨床和實驗室研究者,到St.Jude進修,對台灣白血病的治療和研究,影響深遠。

在2018年台灣兒童癌症研究群顧問醫師年會裴正康教授講演「急性淋巴性白血病最新進展」。會中提到在St.Jude急性淋巴性白血病的治癒率超過90%,不使用顱部放射治療,中樞神經白血病復發率小於1%。最近的研究顯示使用「微量殘存疾病檢測MRD」作為治療白血病指引的導向,除了要考慮檢測MRD的時間、殘存疾病的指數外,還要考慮白血病不同的遺傳亞型、以及根據MRD調整前、後的治療強度。利用MRD還有助於我們去確定一些風險極低的病人,例如在引導期頭兩週僅用3、4種藥物,MRD就能夠達到陰性(染色體>50或帶t(12;21)/ETV6-RUNX1染色體轉位)的病人,就可以減少後續的治療強度。相反的,在治療的後期(例如,在引導期使用7種或更多種藥物治療,特別是在鞏固期之後),MRD仍然呈現陽性反應,對於鑑別區分「高復發風險」的病人是非常有用的工具。最近的研究顯示,有效的調整化療,可減少或甚至消除伴隨「過高MRD」相關的不良預後影響,尤其對於早期的T-ALL和染色體>50的病人。

精準醫學,隨著次式代定序的進展,幾乎所有的病例現在都可以根據其特定的驅動基因突變進行分類,增加標靶治療的可能。研究中的新療法包括,作為異體造血細胞移植之前的「橋接」治療,如venetoclax,inotuzumob,denintuzumab,ofatumumab和obinutuzumab等新藥。對於無靶向病變的病例,用bortezomib或clofarabine聯合其他藥物也可用為「橋接」治療。最近細胞培養及基因修飾技術的進步,利用嵌合抗原受體重組來修飾、增殖T細胞相對容易,使得CAR-T細胞治療復發和難治性B-ALL產生了令人印象深刻的結果。

種族差異也會導致藥物代謝和藥效的差異性,這些藥物遺傳學可影響治療結果。TP53基因的變異造成的家族性癌症,Li-Fraumeni症狀群常見少於44個染色體的淋巴性白血病(高危險、預後極差);以及因為NUDT15的變異造成亞洲人對6-MP的毒性很敏感。血緣遺傳也和許多急性和∕或長期的副作用有關,例如歐洲裔對類固醇相關的股骨壞死、和安可平相關的神經病變,以及美國原住民裔與天冬酰胺酶(asparaginase)相關的胰腺炎。

實際上,最近的研究表明,高達5%的ALL兒童遺傳了癌症易感基因,這些提供我們對癌症病因的洞見及引導我們對其家庭成員進行疾病的測試、監測和管理。分子治療、免疫和細胞治療的最近發展有望將治癒率提高到100%,並伴隨提高倖存者的生活品質。未來幾十年的主要挑戰是制定預防措施,將高收入國家取得的治療成果轉化為與全世界所有的兒童共享。

專題演講二、造血幹細胞移植近期的進展 

梁文宏博士(Wing L. Leung),現在是Miltenyi Biotec Inc臨床發展部的副總裁,新加坡KK婦幼醫院小兒血液腫瘤科資深顧問(兼任)。梁博士1988年畢業於香港大學,1988-90年香港大學Queen Mary醫院住院醫生,1990-94年紐約州立大學Downstate醫療中心擔任小兒科住院醫生∕總醫師,1994-95年巴爾的摩Johns Hopkins大學小兒血液腫瘤科研究員,1995-97年Johns Hopkins大學小兒血液腫瘤科高級臨床研究員,1998年得到Johns Hopkins大學博士學位。梁博士於1990-94年獲聘紐約州立大學Downstate醫療中心小兒科臨床助理講師,1997-99年Johns Hopkins大學小兒腫瘤科助理教授,1999-2008年田納西大學小兒科助理教授∕副教授,1999-2011年田納西州孟菲斯St. Jude兒童研究醫院血液腫瘤科助理教授∕副教授,2008-17年田納西大學小兒科教授,2011-15年St. Jude兒童研究醫院「骨髓移植和細胞治療部」教授,2016-2017年兼任新加坡KK婦幼醫院小兒血液腫瘤科資深顧問。在St. Jude兒童醫院期間,梁博士在2005年被任命為「人類細胞處理及應用實驗室」醫學主管,2005年「幹細胞移植轉譯研究實驗室」主任,2007-11年「骨髓移植與細胞治療科」主任,2011-15「骨髓移植與細胞治療部」首任部主任。

梁博士曾獲獎項包括:1993年紐約州立大學Downstate醫學中心年度住院醫生獎,1995-96年Sandoz醫師科學家獎,1997-98年美國臨床腫瘤學會(ASCO)青年研究員獎,1998年Johns Hopkins大學Phi Beta Kappa協會獎,2009被選入美國臨床研究協會(American Society for Clinical Investigation),2010及2011年獲孟菲斯商業雜誌提名「醫療保健創新獎」,2011-15年獲Castle Connolly美國頂尖醫師獎,2015年美國新聞周刊(Newsweek)2015年頂尖癌症醫生。

梁博士在研究上至少曾獲4項專利,包括:以分子分型技術檢測殺手細胞免疫球蛋白受體的等位基因和其配體(KIR-alleles and -ligands);以RXR-γ活化劑與RXR-α拮抗劑治療癌症;預測急性淋巴細胞白血病「微量殘存疾病MRD」的方法和組合;抗CD7嵌合抗原受體(Anti-CD7 CAR)T細胞-移除TCRα∕β及CD45RA陽性細胞之後的細胞成份。

梁博士是Advances in Hematology(2009起)及Journal of Clinical Oncology(2014起)的編輯委員和至少24種國際期刊的邀約評審,發表∕掛名至少200篇的學術論文,和主持至少超過26個臨床研究。早期著重於造血幹細胞的臨床移植術研究,2004起進行NK細胞、T細胞治療,半相合移植,KIR不匹配移植的研究,以及造血幹細胞亞群的濃碩化與移除方法策略操作,可以說是細胞分離的前驅與巨擘,也因此在2016年被Miltenyi Biotec Inc延攬成為其臨床發展部門的副總裁。

在2018年台灣兒童癌症研究群顧問醫師年會,我們特邀  梁文宏博士演講「造血幹細胞移植近期的進展」。會中  梁博士提到6項重點:1) 移植前對疾病的控制與「微量殘存疾病」MRD的檢測,2) 選擇捐贈者除了HLA,還要考慮KIR、特異性抗體DSA,3) 移植使用的療方、藥物選擇、抗胸腺球蛋白使用及放射線給予與否,4) 植體細胞的分離操作,例如造血幹細胞亞群的濃碩化,T細胞移除術、移除CD3∕CD19細胞、移除TCRα∕β細胞、移除CD45RA陽性細胞、樹突細胞、Treg細胞在移植扮演的角色,5)移植後的追蹤,如基因嵌合試驗STR、捐贈者淋巴球輸注DLI、細菌、病毒、黴菌的偵測,6) 細胞免疫療法,使用基因工程修飾T細胞,如CAR T細胞來治療白血病、淋巴癌,用NK、樹突細胞誘發特定的免疫反應來治療病毒、調控免疫反應或針對GvHD、GvL等等。

(本文刊載於基金會2018年3月第139期會訊)

 

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