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疾病簡介 兒童視網膜母細胞腫瘤2

基因突變檢測

突變點位檢測的敏感性會隨著患者臨床表現的不同(單側或雙側眼底腫瘤)、家族史的有無、與檢測技術的準確度不同而影響基因突變的檢測率,建議採取不同的檢測流程。(表一)

1、伴隨有家族史或是病發雙側性視網膜母細胞瘤的患者

一般來說,90%以上的患者可以找到致病的突變點位,所以建議先檢測患者血中的RB1基因,如果找不到突變點,再進一步分析腫瘤細胞(體細胞)之RB1基因。而經由腫瘤細胞的DNA突變分析可能會發現(1)二個體細胞的突變點位或是啟動子之高度甲基化(2)一個突變點位或是啟動子高度甲基化合併喪失異質性(loss of heterozygosity),若腫瘤細胞發現的突變點位在血液中卻找不到,則需要考慮鑲嵌型(mosaicism)突變模式的可能性。

2、病發單側性視網膜母細胞瘤且不具有家族史之患者

建議可以先進行腫瘤細胞之DNA分析,預期可在腫瘤細胞的RB1基因中找到二個突變點位,接著再去分析血中的RB1基因,根據統計,這一類患者僅約15%的機會可在週邊血液中找到一個與腫瘤細胞一樣的突變點位,不過也可能同時存在Heterozygous mutation 或是鑲嵌型態。如果患者血中DNA偵測到RB1基因的突變點位,代表具有生殖細胞突變的可能性很高,但若是血中找不到突變點位,則需要考慮存在鑲嵌型之突變模式,而這種突變模式僅約有20%的機會可被檢測出來。也就是說患者血中若缺乏RB1基因致病的突變點位,只是降低了帶有生殖細胞突變的可能性,但並不是完全的不存在。所以臨床症狀的明確描述、家族史的有無、加上有效的分子基因檢測技術有助於決定患者是否帶有遺傳性生殖細胞的突變或是來自於非遺傳的二個體細胞的突變。

(表一)運用臨床表現與家族史臆測患者帶有生殖細胞突變的機率

家族史 視網膜母細胞瘤 機率
單側性 雙側性 多發性
(+) (+)     100%
(+)   (+)   100%
(+)     (+) 100%
(-) (+)     ~15%
(-)   (+)   ~90%
(-)     (+) 15-90%

 

家族遺傳諮詢

 

視網膜母細胞瘤是源自於生殖細胞的RB1基因突變,屬於自體顯性遺傳模式,具有家族遺傳病史者有助於決定患者是否存在生殖細胞的基因突變。(表二)

*患者之雙親

大多數的患者源於自發性突變,少部份可發現父母之一亦為患者或是帶有相同突變點位但無發病者,一般可根據下列臨床訊息來決定是否分析父母的基因型

1、患者具有細胞學上可偵測的第13對染色體缺失或是重組轉位。

2、具有家族史(父母之一或是近親具有視網膜母細胞腫瘤)。

3、缺乏家族史者:建議無症狀的父母先由眼科醫師評估是否存在與眼睛有相關的腫瘤,如果有的話,則建議進行父母RB1基因的突變分析。

4、患者存在有生殖細胞之RB1基因突變點位

5、建議分析父母的基因突變點位,如果也發現有突變點位,則父母會增加發生非眼睛之第二個原發性腫瘤,同時也具有傳給下一代的風險。如果患者缺乏生殖細胞之RB1基因突變,則可能大多是來自於自發性突變所致(90-94%),或者父母之一為鑲嵌型突變模式(6-10%)。患者具有RB1致癌基因突變之鑲嵌型

通常這種為配子形成後的自發性事件(Post-zygotic event),並不需要檢測父母的基因分析。

*患者之兄弟姊妹

1、主要決定於雙親是否帶有致病點位,若是有的話,患者之兄弟姊妹得病的機會為50%,大多數的RB1致癌基因突變有99%的穿透性(penetrance)。如果父母為鑲嵌型帶因者,則發生率較低。

2、如果父母找不到與病童相同之突變點位,則要考慮父母存在生殖性細胞鑲嵌型的可能性,此種狀況下,另一個小孩發病機率為3%

3、如果患者本身屬於鑲嵌型之致病突變點位,由於通常是源自於偶發性事件(post-zygotic event),所以另一個小孩致病的機率並不會因此而增加。

4、如果無法執行分子檢測或是找不到突變點位時,可以先根據臨床腫瘤表現與有無家族史來推測,如果沒有家族史,則可能代表父母之一帶有低穿透率的生殖細胞RB1基因的突變,或是體細胞突變之鑲嵌型,此情況下,另一個小孩得病的機率很低但不為零。

5、如果父母具有細胞學上可偵測的第13對染色體缺失或是重組轉位,則另一個小孩發生不平衡型染色體轉位的機會增加。

*患者之下一代

1、患者具有雙側性視網膜母細胞瘤而且無家族史者,推測可能帶有生殖細胞RB1致癌基因之突變,預期下一代的發生率為50%,所以建議執行產前之基因檢測。

2、如果是單側多發性視網膜母細胞瘤而且無家族史者,則下一代的再發率較低。Richter et al 指出可以找到生殖細胞鑲嵌型突變模式的機率為1.2%,則下一代患病的機會為0.6%,而若是帶有低穿透率之家族RB1突變基因者,下一代發生腫瘤的機會小於40%。

3、如果是單側單發性視網膜母細胞瘤而且無家族史者,則下一代發生率約為6%。可依患者腫瘤細胞DNA的分析結果再分為:

(1)若是帶有二個體細胞突變點位,且血中DNA亦可找得到一個相同的點位,遺傳給下一代的機率為50%。

(2)若找不到體細胞的突變點位,有20%的機會可能帶有生殖細胞突變之鑲嵌型,其下一代發生突變之機率為1.2%。

總之,具有家族史或是雙側視網膜母細胞瘤患者約有90%以上的機會可以找到突變點位,而單發性腫瘤且缺乏家族史的患者則只有5-15%的機會可以找到突變點位。RB1基因的突變檢測與確立家族遺傳的突變點位有助於提供患者評估原發腫瘤的疾病進展,進一步密切追蹤另一側正常的眼睛以及注意第二個非眼睛之惡性腫瘤發生的可能性,此外也可提供家族其他成員的基因診斷與遺傳諮詢,並可運用於下一代的產前遺傳諮詢與診斷,以減少重症患者的誕生。

(表二) 缺乏生殖細胞RB1基因突變的再發率與遺傳風險之經驗評估

腫瘤發生特性 家族史 兄弟姐妹
再發率
recurrence rate
下一代
發生率
transmission rate
雙側性 單側性
多發 單發
V     (-) 2% ≦50%
  V   (-) 1-2% 6-50%
    V (-) ~1% 2-6%
    V (+) ≧40% ≧40%
V     (+) 50% 50%

視網膜母細胞瘤病童手術後的外觀重建問題與重建趨勢

病童為了治療腫瘤,可能會接受外科手術摘除眼球、放射線治療或化學治療等。而這些治療,雖然可以根除或控制腫瘤,卻也遺留下一些後續的問題。如眼眶骨發育不良及眼窩組織攣縮。這些後遺症隨著病童的成長而逐漸影響眼眶周圍的形狀,造成程度不一的美觀或功能問題。病童患側的眼眶會比健康側的眼眶小而且後縮,連帶的眼眶外側與下方的顴骨也後縮,眼瞼與眼窩的軟組織會比較緊縮,眼窩常常很淺,義眼不太容易佩戴。我們的眼瞼是靠著一組輪狀的肌肉(稱為眼輪匝肌)來閉合。眼輪匝肌在眼眶骨上的附著點稱為外眥與內眥韌帶。這些附著點也都會後縮,造成凹陷的外觀。

在重建方面,醫師需要矯正病童眼眶骨的形狀,外眥與內眥韌帶的附著點及眼窩軟組織緊縮的問題。以眼眶骨而言,醫師需要把小且後縮的眼眶骨及顴骨切開,移動到比較正常的位置。骨骼移動後的間隙需要填補一些新的骨骼。眼眶骨的外圍也常常需要填補一些新的骨骼,讓外型更正常。這些移植的骨骼往往來自肋骨、骨盆骨(學名稱為腸骨)或顱骨。再把外眥與內眥韌帶的附著點縫合在比較正常的位置。而眼窩軟組織緊縮的問題則需借助於軟組織的移植,譬如皮膚或黏膜(比較薄的組織)移植,或是皮瓣(比較厚的組織)移植。這些手術往往需要分成多次施行。而病童的重建或美容,問題的主要關鍵在於病童以前所接受的放射線治療。為了防止腫瘤的擴散,醫師有時會對眼眶周圍施以高劑量的放射線照射。放射線能夠殺死腫瘤細胞,也會損傷組織內的血管,造成局部組織的血液循環不佳,影響了局部組織的發育及日後的重建。以骨骼而言,骨骼切開移動後的癒合,受血液循環好壞的影響很大。骨骼移植與軟組織移植的成敗,更由局部血循決定。我們都知道,在貧瘠的土壤上,再好的種子也會生長不良,這兩者的道理是相同的。移植的組織在血循不佳的情況下,組織存活的程度必受影響,使得手術結果不如預期。局部血循不佳,也會增高術後發生感染的風險,這些情況都會使得再次手術更形困難。

        近幾年來,相關的研究已提出許多新的治療方式來解決過去所面臨的困難。對眼窩重建而言,皮膚移植或黏膜移植都效果不佳,皮瓣移植大概是趨勢。拜現代科技所賜,目前顯微手術的技術,幾乎可以把任何種類、任何大小的組織移植到我們需要的部位,可以有效解決病童局部軟組織和血循不佳的問題。而眼眶骨的重建,傳統的腸骨或顱骨移植,結果雖然不錯,但是病童身上另需一個傷口取骨,是其缺點,而人工骨骼,則是缺點太多,不為大家所接受。也是拜現代科技所賜,目前有一種新的技術稱為牽引性骨骼增生術,藉著一些器材與切骨手術,可以讓局部的骨骼逐漸增生,這種技術,骨科醫師用於長短腳的矯正已有多年。整形外科方面,運用在一些與視網膜母細胞瘤患者類似的顏面血循不佳部位的骨骼矯正,可以得到很好的結果。而目前醫學與電腦科技的結合,更可以進行虛擬實境的手術模擬,同時也可以比對兩側骨骼的差異,決定骨骼增生的方向,這些都有助於結果的預測。如果能把這些科技結合,視網膜母細胞瘤患者應該就會有很好的重建結果。由此可知,醫療團隊的合作與科技整合將會是未來的治療模式。只是在此還是要提醒各位家長,即使有這些科技整合,病童的重建問題仍非易事。整個過程是長期抗戰,需要數次手術,每次手術的照顧時間也很長。術前更需與醫師好好溝通,對重建的結果,才能有比較正確的期待。